Afin de protéger la faune, les territoires centraux du massif du Mercantour ont d'abord été classés Réserve royale de chasse en 1859 par le roi Victor-Emmanuel II, puis Réserve de chasse en 1946 par arrêté préfectoral et Réserve en 1953 par arrêté ministériel.
Le parc national a été créé en 1979. Depuis 1987, il est jumelé avec le parc régional voisin Parco naturale Alpi Marittime en Italie (sur le massif de l'Argentera), avec lequel il possède 33 km de frontière commune et avec lequel un projet de Parc européen est à l'étude (lancement novembre 2013).
Selon la version officielles fortement contestée, en 1992, le loup fait un retour naturel depuis l’Italie. En 2009, un nouveau décret modifie son décret fondateur (1972), et sa charte est approuvée par le Premier ministre le 28 décembre 2012 et soumise à l'adhésion de ses 28 communes, après quatre années d'élaboration en concertation avec l'ensemble des partenaires du territoire. Seulement 21 des 28 communes ont souhaité s'engager dans cette charte ce qui montre une très grande retenue à l’égard de ce Parc.
En novembre 2013, le Parc national du Mercantour et du Parco delle Alpi Marittime pr»sentent leur candidature au Patrimoine mondial de l'UNESCO.